“制药化工原理”在固体制剂技术中的应用

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1.引言

近年来随着制药新技术、新辅料、新工艺、新设备的不断涌现，制药工业得到了快速发展。药品种类繁多，药品的生产过程复杂，从原料进厂到成品出厂，需要多次化学反应和物理操作。制药生产中，每个基本的物理操作被称为单元操作[1]。制药化工原理的目的是研究制药过程中的原理及设备，主要包括流体流动、传质、传热等方面，为解决制药生产中的实际问题和指导相关专业人员的学习提供理论基础。固体制剂包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，在药物制剂中约占70%，是最常见的给药剂型[2]。本文以固体制剂生产中的混合、制粒、干燥、压片、冻干等操作单元为例，分析制药化工原理在固体制剂生产中的应用状况。

2.我国固体制剂技术发展现状

固体制剂指用药后能快速崩解或溶解的固态制剂，相比其他制剂，优点如下：物理、化学稳定性好;批量生产操作均匀，剂量准确;携带服用方便;生产成本低。早在《五十二病方》《黄帝内经》中固体制剂以丸、丹形式出现。随着技术的发展，人们对传统剂型进行挖掘和改进，将水泛丸改为浓缩丸、将粉末片改为浸膏片或半浸膏片、将颗粒剂改为胶囊剂或片剂等[2]。

固体制剂的发展，源于新辅料、新技术、新设备的出现。

主药、生产工艺、辅料都会影响制剂的质量。而绝大多数药物中，辅料含量远多于主药[3]。随着高分子聚合物、环糊精衍生物、速流乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、预混型辅料等出现，改善了固体制剂的流动性、可压性、可溶性、稳定性[4]，极大丰富和提升了药品加工业水平。另外，制药新技术如包合技术、固体分散技术、微型包囊技术等，制药新工艺如冻干粉针、直接压片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制药设备如流态化造粒机、多冲旋转压片机、全自动高校包衣机、全自动胶囊填充机、洗灌烘联动生产线等不断改进，使固体制剂得到飞速发展，主要体现在新型制剂的开发，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速释片;缓释胶囊、缓释片、胃内滞留片等缓释片;渗透泵型控释系统、脉冲式释药系统、自调式释药系统等控释固体制剂;微囊、脂质体等靶向固体制剂。

目前，以片剂为代表的固体制剂在临床应用上处于主导地位。国内固体制剂研究基础比较薄弱，多借鉴化学药品的理论及技术，尚未形成自己的特色。随着今后跨学科、跨国际的交流合作，我国收集整理固体制剂必将进一步发展。

3.制药化工原理应用

制药化工原理在药品生产中应用广泛。如液体的输送、热交换、吸收、精馏、蒸发等;药粉的粉碎、混合、制粒、压片、输送、灌装、冻干等。对于流体的输送，有时需借用泵或风机提供能量，提高流体的相对压力。对于氢气、蒸汽等的运输，有时需提高气体的压力来克服输送过程中的阻力。传热现象在药品生产中常见，根据传热机制将传热分为热传导、热对流、热辐射。如在反应器的蛇管内，通入热蒸汽或冷水，进行热交换;用于颗粒粉碎的连续式双筒振动磨，主要结构上带有冷却或加热夹套，可防止温度变化影响药物质量;气流粉碎机运用压缩空气或过热蒸汽为动力，气体在喷嘴处膨胀而造成较低温度，对于热敏性药物起到冷却作用;药物提纯过程中的蒸发、结晶、蒸馏、干燥、冷冻等过程都伴随着传热;生产中的加热炉、设备外壁和部分管路等，常包以绝热层，以防止与外界进行热交换。

3.1 粉末混合

粉末混合是固体制剂生产过程中的一个重要单元，产品的同质性取决于各组分混合的均匀度[5]。影响混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形状、大小、表面性能、内聚力、流动性等。设备因素包括混合设备的结构，搅拌桨的设计，操作参数。混合物的配方也会影响混合的质量。

粉末混合过程中，伴随着传热。在许多混合设备中都配有搅拌桨强化混合，当粉末混合时，由于颗粒间、颗粒与壁面或搅拌桨之间，发生碰撞、摩擦等机械作用，产生热量。由于存在温度梯度，热量在相互接触的颗粒，颗粒与壁面间传递，传热量的大小取决于颗粒和壁面的热物理性质、间隙、颗粒的形状、温度梯度、接触面积、接触时间等。针对大多混合设备，容器的外面可设夹套进行冷却或加热。

Isabel Figueroa[6]等运用热粒子动力学研究转鼓中颗粒的运动，发现传热依赖于颗粒物质的运动，转鼓转动或搅拌器搅拌使颗粒运动，当颗粒接触到冷或热的表面，产生一定的温度梯度，即发生热传导。当转鼓运动慢时，颗粒所受剪切力小，颗粒运动较少，混合效率低，但是颗粒受到多方位长时间的接触，较多的应力施加在颗粒上，颗粒与颗粒之间热传导效率高。随着转鼓转速增加，如果装载量少，颗粒所受剪切力增加，颗粒运动剧烈，摩擦产热较多，但由于颗粒的快速运动，接触时间变短，热传导率下降;若装载量过多，颗粒会以团块形式随转鼓运动，颗粒间的碰撞摩擦变少，产热较少，但由于颗粒间接触时间长，且接触面积稳定，热传导率较大。

另外，混合能够均衡鼓内温度。转鼓内的混合分为轴向和径向两种，轴向混合主要起扩散作用，径向混合更快、更复杂。填充量及转速对径向混合影响较大，径向运动中更容易实现颗粒分离，因此径向混合对转鼓内传热影响更大。

3.2 流化床制粒

制粒分为湿法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又称一步制粒。湿法制粒先将物料与水混合，在造粒机内造粒，之后在干燥机内干燥去湿。该过程有固液多相混合及湿颗粒的干燥，其中干燥是一个典型的传质传热过程。干法制粒将药粉经压片、粉碎、过筛等物理过程，制成密度大的颗粒。粉碎过程诱导传热，过筛过程与液体制剂生产过程中的过滤原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥过程中起重要作用。该法与喷雾干燥制粒相比，成品颗粒密度大，消耗的溶剂和能量少;与高剪切制粒相比，该过程温和无损伤，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的优点是实现气流中的固体颗粒流态化，保证传质传热同时进行，但此过程是相当复杂。

“制药化工原理”在固体制剂技术中的应用