胰岛素在临床医学的应用进展

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胰岛素在临床医学的应用进展【1】

【摘要】随着糖尿病患者的增加，而胰岛素又是治疗糖尿病不可或缺的药物之一，本文首先介绍了胰岛素的结构与分类，然后重点研究了近年来胰岛素在临床医学方面的应用和进展，最后分析了胰岛素的合理利用方法。

【关键词】胰岛素;糖尿病;临床医学

1引言

自从1921年胰岛被成功提取和提纯并用于糖尿病的治疗过程中，胰岛素就越来越受到人们的重视。

近年来，随着人口老龄化以及人们生活方式的改变，我国的糖尿病患者数量在不断上升。

在糖尿病的治疗过程中，胰岛素是其不可或缺的基本药物之一。

因此，正确的使用胰岛素，并尽量减少一切可能的并发症，不仅是医生们以及学者们的研究热点，更是糖尿病患者的希望。

2胰岛素的结构与分类

首先，胰岛素分子是由两条多肽链组成的，称之为A链、B链，它们彼此之间通过两个二硫键连接起来。

这两条多肽链共包含有51个氨基酸，其中A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基。

在A链的内部，还包含有一个二硫键，这个二硫键将A链的第6氨基酸和第11氨基酸连接了起来。

将胰岛素按照制剂的来源划分，可分为动物胰岛素和合成胰岛素。

若按照维持的时间以及作用的快慢来划分，则可分为速效胰岛素类似物、正规胰岛素、中效胰岛素以及长效胰岛素及其类似物等四种。

在速效胰岛素中，又包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素两种。

门冬胰岛素将28位脯氨基酸置换为了天冬氨酸，而赖氨酸则是将人胰岛素B链2

8、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序相调换。

门冬胰岛素和赖脯胰岛素都加快了胰岛素从原来的六聚体变为二聚体或者单体的速度，因此使得起效时间加快。

长效胰岛素及类似物包括甘精胰岛素，它是通过将A链21位的天门冬氨酸替换为甘氨酸、并将B链30位的苏氨酸后连接上两个精氨酸而形成的。

同时使得等电点的PH从5.4升到6.7，胰岛素在皮下吸收得缓慢，增加了稳定性，是一个模拟人体基础状态的胰岛素分泌的过程。

3胰岛素在临床医学方面的应用

3.1 1型糖尿病: 速效胰岛素及类似物主要用于胰岛素泵或者作为餐前胰岛素替代治疗。

绝大部分对1型糖尿病的研究结果都能证实，在对餐后血糖的控制方面，速效胰岛素及类似物明显优于人胰岛素。

但是对于每日进行多次注射胰岛素的研究并没有给速效胰岛素及类似物能显著改善糖化血红蛋白的理论提供有力的证明。

可能的原因有：在研究过程中，用速效胰岛素代替了理想的基础胰岛素，而速效胰岛素及类似物作用持续的时间较短，活性消失速度快，至餐后高血糖。

同时，在其他关于胰岛素泵的研究中，速效胰岛素改善糖化血红蛋白的程度显著优于人胰岛素。

3.2 2型糖尿病: 研究表明，相比于人胰岛素，速效胰岛素也可显著改善2型糖尿病患者的餐后血糖。

在2型糖尿病患者中，使用像速效胰岛素类似物等针对餐后血糖的药物对于改善血糖的控制是直观重要的。

对于2型糖尿病患者，口服降糖药失效的问题以及如何开始胰岛素治疗仍然存在很多争论。

美国临床内分泌协会曾提出，对空腹血糖和餐后血糖的重视，可有效改善糖化血红蛋白。

此外，该协会还建议那些已经开始接受治疗的2型糖尿病患者，可以再治疗的任何时期，任何的治疗基础上都加用速效胰岛素类似物，因为这样可以改善持续的餐后高血糖。

在胰岛素替代治疗过程中，很少有单独使用餐前胰岛素的替代治疗，因此，速效胰岛素作为治疗的首选，在餐前胰岛素尤其是控制餐后血糖有更大优势。

4胰岛素的合理应用

基本的胰岛素给药原则为：早用、少用、贴近人体生理状态应用;根据不同的进餐量、血糖量和并服药量而给予不同的胰岛素用量。

起始使用剂量要小，以后根据反映来逐步增加剂量。

正常人体每日的胰岛素分泌量呈脉冲式，总体趋势为，从早晨开始逐渐升高，中午以后达到峰值，然后逐渐下降，到凌晨降到低谷。

人体在每次餐后都会出现一次血糖高峰，从而胰岛素的分泌也会出现高峰。

因此，对于大多数患者应该模拟其生理现象，在进餐前注射短效胰岛素来控制血糖，使得胰岛素的作用高峰和血糖高峰能够同步;在晚餐前注射慢效胰岛素或者在入睡前注射中效胰岛素都能提高夜间胰岛素的基础水平，使得夜间及凌晨高血糖得以控制;此外，若要提高白天的胰岛素水平，有些患者还需要在早餐前使用中效胰岛素。

总之，胰岛素的用量因人而异，不同的患者，不同的注射部位、不同时间或者注射深度，都可能影响到胰岛素的吸收，因而胰岛素的使用过程是一个摸索的过程，只有找到规律，才有利于发挥最好的药效。

具体应注意一下几点。

(1)依据病情的轻重来估计胰岛素的剂量:在生理情况下，糖尿病患者病情月严重，则初始使用剂量越多，以后则根据餐前血糖来进行增减。

对于急需胰岛素治疗的患者(如酮症酸中毒、记性严重感染等)，最好使用短效胰岛素。

(2)1型糖尿病的使用剂量:1型糖尿病患者所需的胰岛素剂量由于个体差异大，需在治疗两三天以后根据血糖的检测结果进行调整，绝大多数患者需要逐步增加用药量，隔几天调整一次，直到达标即可。

①单剂方案：现在已经很少采用的方案，集体做法是在早餐前单剂量皮下注射中效(或者中效加短效)胰岛素。

②分剂方案：即每天分早、晚两次在餐前皮下注射短效和中效的混合胰岛素，具体的比例需要根据不同的患者对治疗的反应来确定。

③改进分剂方案：具体做法是将餐前的中效胰岛素推迟至入睡前再进行注射，目的是防止夜间低血糖和早晨空腹高血糖的出现。

④多剂方案：将胰岛素的注射分成多次进行，分别于三餐前和睡前注射短效胰岛素和中效胰岛素，使得夜间的胰岛素水平保持一个相对正常的水平。

⑤胰岛素泵治疗：通过对自身胰岛素生理性分泌的模拟，获得理想的血糖控制，。

(3)2型糖尿病的使用剂量: 对于大多数2型糖尿病患者采用胰岛素治疗与1型糖尿病患者不同。

具体有以下几种方案。

①联合方案：通常将胰岛素与磺酰脲类、双胍累药混合使用。

睡前注射的胰岛素可以有效的减少夜间糖异生活动，而白天的磺酰脲类药能够有效的控制宝田的餐后血糖。

②单剂方案：在早餐、中餐、晚餐以及睡前进行单剂量注射，通常以中效胰岛素或者中效加短效的混合胰岛素为主。

③分剂方案：采用中短效混合的胰岛素，一般早餐前使用总量的2/3,晚餐前使用剩余的1/3，具体的确切比例应该根据治疗的反应来进行调整。

5总结

随着医学的不断发展进步，在胰岛素的提取、合成以及使用方面也有了许多新的进展。

使得胰岛素在糖尿病的治疗过程中起着越来越重要的作用。

并且，通过胰岛素的合理使用以及制定个性化的给量方案，胰岛素使用的并发症会越来越少，给广大糖尿病患者带来更好地好处。

参考文献

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[3]匡洪宇.糖尿病患者频繁换药好吗 [J].糖尿病新世界,2008(01).

胰岛素的分类及临床应用进展【2】

摘要：胰岛素是临床治疗糖尿病的重要药物，可有效促进糖脂代谢、蛋白质代谢以及钾离子内流等，临床应用广泛。

目前，胰岛素的临床应用形式较多，但多需根据患者的病情合理应用。

本文综述了胰岛素的种类以及临床应用进展。

关键词：糖尿病胰岛素临床应用

胰岛素是一种由2条肽链通过2个二硫键联合所形成的一种小分子蛋白质，可调节机体蛋白质代谢、糖脂代谢以及钾离子内流等，多用于糖尿病的治疗[1-3]。

目前，胰岛素已经成为临床治疗糖尿病的专业制剂，并取得了显著的疗效。

据统计，临床应用的胰岛素已经40余种，在临床中广泛应用[2]。

本文就胰岛素的分类以及临床应用进展作一综述，以飨读者。

1 胰岛素的分类及特点

1.1 按照来源分类。

按照胰岛素的来源，可将胰岛素分为人胰岛素、动物胰岛素以及胰岛素类物三类。

其中，药用动物胰岛素主要包括牛胰岛素和猪胰岛素两类，主要是从牛或者猪的胰腺中提取纯化而得，主要成分包括胰多肽、胰高血糖素、胰岛素聚合体、胰岛素原等[2，3]。

猪胰岛素仅在B链的第30位氨基酸不同于人胰岛素，而牛胰岛素则有3个氨基酸不同于人胰岛素。

其分离主要是经凝胶过滤处理以及离子交换色谱法进行纯化[4]。

目前已经分离出单峰胰岛素以及单组分胰岛素，价格低廉并且疗效确切。

其中单峰胰岛素主要是经过凝胶过滤之后所制成的，能够显著降低胰岛素原含量，但无法去除其中的衍生物以及胰多肽类物质，经过离子纯化可得单组份胰岛素。

而人胰岛素则可分为半合成人胰岛素以及生物合成胰岛素两类。

其中，生物胰岛素又可以分为中性或者可溶性的单组分胰岛素，主要经重组DNA技术合成，半合成胰岛索主要是以猪胰岛素为原料经修饰后合成的[3，4]。

目前临床应用的胰岛素多为胰岛素类似物，也是经重组DNA技术所合成的。

人胰岛素通过序列修饰获得类似于胰岛素的物质，临床目前常应用的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素以及甘精胰岛素等。

1.2 按照作用持续时间分类。

1.2.1 超短效胰岛素。

目前临床常应用的超短效胰岛素主要有门冬胰岛素(以诺和锐为代表)以及赖脯胰岛素(优泌乐为代表)两类[3]。

其中赖脯胰岛素属于一种速效胰岛素类似物。

其在生理浓度下通常不易聚合，主要是以单分子的形式而存在。

经皮下注射可快速吸收，通常于饭前15min或者立即注射。

其起效快，且作用持续时间较短，通常在4-5h即可消失，且与中效或者长效的正规胰岛素进行混合应用不会改变其原有效能[4，5]。

相比于可溶性的人胰岛素，皮下注射赖脯胰岛素，其吸收速度明显更快，达到峰浓度的时间较短，约在30-60min左右，且其峰浓度约为常规胰岛素的3倍。

并且其在发挥药物作用以后，能够快速恢复其基线水平，可有效模拟甚至代替餐时分泌的胰岛素。

其主要有点是能够有效降低低血糖发生率，可控制夜间以及严重低血糖等的发生，尤其适用于糖尿病老年患者[3，5]。

门冬胰岛素能够以单体的形式被机体吸收而进入到血循环中，相比于常规胰岛素，其在药代动力学方面更具优势。

其起效更为迅速，且作用时间更短，尤其适用于餐前即可给药。

皮下注射门冬胰岛素达到峰浓度的时间约为30-90min，药物作用持续时间约为2-4h，可有效降低糖化血红蛋白、血糖，并减少低血糖的发生率[2-4]。

1.2.2 短效胰岛素。

短效胰岛素按来源分两种：①动物正规胰岛素(R)(包括普通胰岛素及中性胰岛素)。

②人正规胰岛素(R)(包括诺和灵R，优泌林R，甘舒霖R)。

其分子均可形成六聚体结构，经皮下注射以后可分解成为二聚体，并进一步分解成为单体，最后透过毛细血管进入到血液循环中。

通常在注射30min左右起效，药效持续时间在7-8h左右，可控制糖尿病酮酸中毒症，并通过降低血糖浓度来纠正患者的酸中毒症状。

用于控制肥胖、治疗顽固糖尿病等安全有效且较为经济[4，5]。

1.2.3 中效胰岛素。

虽然短效以及超短效胰岛素能够快速吸收，且可达到较高的峰浓度，但药效不持久。

应用普通胰岛素时加入锌以及碱性蛋白质，可使其等电点接近体液的pH，可稳定保持低浓度水平，从而延缓吸收，并延长药效持续时间，通常可维持在13-18h左右[5，6]。

中效胰岛素目前常用有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N，通常应用于中轻度糖尿病患者，对于重度糖尿病患者，则需要联合正规胰岛素治疗，见效快且药效维持时间较长，尤其适合血糖波动较大且难以控制者[5]。

1.2.4 长效胰岛素。

目前临床常用的长效胰岛素主要有甘精胰岛素(来得时)以及地特胰岛素(诺和平)两类。

甘精胰岛素主要是利用DNA重组技术合成，在给药24h后仍可维持相对稳定的浓度与时间关系，且无作用高峰，每日给药1次通常不会出现低血糖症状，可有效控制体重、血糖等，且无积蓄作用，用药时间较为灵活[3，5]。

甘精胰岛素可有效模拟生理性的胰岛素分泌，用药依从性高，且安全方便、疗效显著，还可有效改善患者的生活质量，并改善患者的精神、情绪等。

而地特胰岛素的药物作用时间可达到24h左右，可有效模拟生理性的胰岛素分泌，在血糖控制药效学以及药代动力学方面均与甘精胰岛素相似[4]。

在应用地特胰岛素治疗3个月后，可显著降低空腹血糖的变异度以及夜间低血糖发生率，并可控制患者的体重，用药方便，且用药依从性较好。

1.2.5 预混胰岛素。

预混胰岛素是将短效与中效胰岛素按不同比例(30/70/、50/50、70/30)预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。

选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前一次剂量皮下注射;根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。

通常以皮下注射的方式给药，可有效控制空腹血糖以及餐后血糖水平，用药依从性较好，尤其可有效预防可控制夜间低血糖症。

临床常采用精蛋白生物合成人胰岛素注射液，可有效降低空腹血糖以及餐后2h血糖。

此外，门冬胰岛素30注射液应用也较多，主要是以30%门冬胰岛素联合70%精蛋白所形成的结晶门冬胰岛素，能够更好地控制餐后2h血糖，低血糖发生率更低，患者的依从性更好[4-6]。

2 胰岛素在临床中的应用

2.1 补充治疗。

补充治疗是临床中常采用的治疗方案，主要是在饮食治疗以及口服降糖药物的基础上应用胰岛素补充治疗，这种治疗方案的临床应用已经有二十多年的历史。

目前临床常采用睡前注射中效、长效胰岛素并口服降糖药物方案进行治疗，胰岛素给药通常1次/d，给药操作简便快捷，患者无需住院，因此治疗依从性较好。

大量研究表明，超长效胰岛素的血糖控制效果明显优于中效胰岛素，可显著降低夜间低血糖症的危险性，有效控制患者的血糖水平，并改善血脂水平[2，4，5]。

2.2 替代治疗。

目前临床常采用的胰岛素替代治疗法为每日注射2次预混胰岛素，操作简便，用药依从性较好，通常对于大部分的2型糖尿病患者均有效。

在应用时应注意，早餐前应用预混胰岛素如果剂量偏大，可能出现午餐前低血糖。

而如果仅仅采用中效胰岛素，则无法有效控制午餐后高血糖，通常还需要予以口服降糖药物。

而在晚餐前应用预混胰岛素，必须控制好中效胰岛素的给药剂量，因为给药剂量过大可能导致前半夜低血糖，而给药剂量过小则很难有效控制空腹血糖[3]。

因此，在治疗时应充分分析患者的实际情况，合理搭配不同的胰岛素进行替代治疗，可有效控制患者的体重、空腹血糖以及糖化血红蛋白等，并改善患者的生活质量。

3 胰岛素不良反应

胰岛素如果应用不当可能出现低血糖以及过敏等不良反应。

例如在应用速效胰岛素时，可能出现出汗、饥饿感、震颤以及心跳加速等不良反应，主要是交感肾上腺系统兴奋所致;应用中长效胰岛素容易引发头痛、精神以及情绪改变等中枢神经功能障碍，通常在摄食后可得到缓解，如症状严重可予以静脉补充葡萄糖溶液进行治疗。

应用门冬胰岛素30注射液可能引起全身性过敏反应，但胰岛素过敏反应在临床中较为少见[6]。

4 胰岛素的储存以及安全使用时间

由于胰岛素属于精细蛋白质分子，当温度低于0℃时其活性将受到破坏，当温度超过30℃时，可导致其活性降低。

故对于未开启的笔芯装或者瓶装胰岛素，应置于室温下保存，如需外出携带，应注意避免阳光直射以及反复振荡等。

在临床应用中应充分认识到其不稳定性，尽量减少药液开启后的存放时间，并尽量随启即用。

应用时可根据患者的数量、用药量以及用药时间等进行集中应用，以减少开启后存放时间。

通常在无菌条件下，开启保存时间不得超过7d。

参考文献

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