药剂学的发展前景怎样

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近十多年来，随着组合化学和高通量筛选技术的出现和应用，人们在短时间内即可合成和筛选出大量先导化合物。但是，这些化合物的性质却差强人意，因为在药物化学中通常会利用在化合物适当的位置上引入亲脂性基团的方法来改善化合物的体外活性，这就使得大量的候选药物更加趋向于高分子量、高脂溶性和低水溶性。在药物开发过程中，约有40%的候选药物是因为理化或生物药剂学性质差而被淘汰的。

药学研究者已经意识到了这一点，并且改变了研究策略和方法，即在药物发现的早期阶段，在活性筛选的同时进行生物药剂学性质筛选，还要进行必要的动物实验，这就要求制剂学的研究任务和方法也要相应地转变，必须对化合物的性质以及用于临床前动物实验的制剂进行高通量的筛选和发现。国外学者已在这方面进行了卓有成效的工作。

尽管目前国内这方面的工作开展得很少，但应用前景广阔。 ■多晶型的筛选和发现固体药物可以多种固态形式存在，包括多晶型、溶剂（水）化物、盐、共结晶和无定型等，其中多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式。固体药物在制剂和存放过程中，受温度、压力、相对湿度和粉碎程度等影响可能会导致晶型转变，而这种转变会影响药物的性质和效力，影响生物利用度，通常会导致生物不等效，由此给药物的开发和专利保护等带来困难。

事实上，虽然鲜有报道，但很多制药公司都遇到过药物的多晶型问题。雅培公司开发的HIV蛋白酯酶抑制剂利托那韦在上市两年后才发现在制剂过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型II），晶型II的溶解性比最初的晶型I差，热力学上更稳定，因而影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场。由此可见，在药物发现过程中应尽早发现和筛选出这些可能存在的晶型及其性质，根据不同的给药途径选择合适的晶型加以开发，尽量预测和避免后期开发可能出现的问题。

目前，国外的一些制药公司，如TansForm、Symyx和Avantium等，都相继开发了各自的高通量结晶系统，其中应用较多的是TansForm制药公司开发的自动化结晶技术平台。这种高通量结晶技术是以一种组合的方法使药物在不同的结晶条件（包括溶剂组成、过饱和度和结晶方法等）下产生尽可能多的固体形式，监测固体的生成；转移结晶管中生成的固体，干燥后利用改进的拉曼光谱和粉末x-射线衍射法进行高通量分析并保存数据，利用信息学工具对实验过程中产生的大量光谱数据进行分类比较，判定整个实验过程中共生成了多少种不同的晶型。

此外，大多数的高通量结晶系统还结合了多种分析方法，可对生成的固体做进一步定性（即所谓的二次分析），包括热力学性质测定和光学显微镜检查等。另外，药物或候选药物的共结晶可能比溶剂（水）化物更有前景，因为在药剂学上可以接受的溶剂有限，而且溶剂化物在制剂过程中经常会发生去溶剂（水）现象，转变成不稳定的无定型或溶解性更差的晶型。

如果有协同作用的固体药物能够以化学计量比形成共结晶，也将成为药物开发中一类很有前景的新型原料。高通量结晶系统可以实现溶剂组合和组分的多样性，虽然这种技术很难控制但是值得期待。 ■理化和生物药剂学性质的筛选药物的理化性质和生物药剂学性质是决定药物制剂开发成败的重要因素，很多与药物吸收、分布、代谢和排泄相关的性质都可以通过一系列的体内和体外模型进行筛选和评价。

但是在药物发现阶段，利用制剂学手段来解决这些与溶解和吸收有关的问题，无疑会延长制剂开发时间，增加开发成本。因此，采用高通量实验技术对药物的溶解性和膜通透性进行筛选和测定对整个研发过程有重要意义。国外学者在这方面进行了大量工作。以对溶解度的筛选为例，近年来开发的几种高通量溶解度测定法大多是先将药物溶于二甲基亚砜（DMSO）溶液中，再用水性介质（或磷酸盐缓冲液）进行一系列的稀释测定浊度溶解度。

如Lipinski等提出的浊度法，将化合物溶于DMSO中制成10微克/微升（或20微克/微升）的贮备液，每隔1分钟在装有2.5毫升pH7磷酸盐缓冲溶液（PBS）的试管中加入DMSO贮备液1微升（或0.5微升），直到化合物达到最大溶解度而析出沉淀，由于沉淀发生光散射会使紫外线吸收增加，通过紫外线检测器在600~820纳米测定溶液浊度（因为大多数药物的紫外吸收在此范围以下）来计算溶解度，共加入14次DMSO溶液，溶解度范围在5~65微克/微升。

■制剂和剂型的筛选及发现在药物发现阶段，制剂学研究的任务通常是为动物实验提供一种简单、安全和稳定的制剂，并对化合物的药剂学性质作出初步预测。液体制剂作为一种简单的递送载体，只要使化合物能有效溶解，很容易实现高通量，尤其是静脉注射剂，可以给出重要的药代动力学参数，如绝对生物利用度等。辉瑞公司发现在300多个化合物中有近80%可以通过pH调节和潜溶剂或两种方法的组合使化合物溶解，在此基础上提出一套系统的静脉制剂决策方案，为临床前动物试验筛选出可供静脉注射的制剂。

此外，还可以选择其他手段合理设计和筛选静脉注射剂，如环糊精、表面活性剂、混合胶束、脂质乳剂、...