原发性肝癌与离子通道变化的相关性研究论文

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近年来随着多学科的迅猛发展，离子通道与原发性肝癌的关系已成为研究热点，本文总结分析离子通道的生理功能，探讨离子通道病与肿瘤，尤其是与原发性肝癌的关系，中药及中药单体治疗肿瘤作用及其对离子通道的调节作用。

Abstract:Recently as the rapid development of multidisciplinary，the relationship between ion channel and primary hepatic carcinoma has bee the hot spot，we analyse physiologic function of the ion channel and discuss the relationship between ion channel，tumor，and especially primary hepatic carcinoma，the traditional Chinese medicine and its monomer healing the tumor and adjusting the ion channel.

Key words:ion channel；primary hepatic carcinoma；TCM；regulation function

离子通道与原发性肝癌的关系的研究多年来一直受到人们的高度重视，近年来分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科的迅猛发展，使得离子通道与原发性肝癌的关系的研究得到了进一步发展。本文主要从离子通道的生理功能研究进展，离子通道病与肿瘤尤其是原发性肝癌的关系，中药及中药单体对离子通道的调节作用等方面进行分析。

1 离子通道的主要生理功能

钙通道可提高细胞内钙浓度，触发肌内收缩、细胞兴奋、腺体分泌；钠通道和钙通道主要调控兴奋细胞去极化，钾离子主要调控复极化和维持静息电位，决定细胞的兴奋性、不应期和传导性；钾、钙和氯离子通道调控血管平滑肌的舒缩活动；钾、钠、钙、氯离子通道参与神经突触传递，钠、氯离子通道在维持细胞体积等方面起着重要作用［1］。

李俊敏［2］等总结离子通道的生理功能发现，矿质离子在生物体内具有复杂而重要的生理功能，如组成生物体结构物质、维持电荷平衡、调节生物大分子活性等。除此之外，离子通道作为离子进入细胞的重要途径，在生命活动中扮演着重要的角色。（1）物质吸收，细胞代谢必需的矿质元素大部分都需要通过离子通道进入细胞。（2）调节渗透压，当细胞内代谢反应变化导致细胞内外出现渗透压差别时，某些离子通道的开放或关闭可以通过调整细胞内外离子浓度的平衡、调整水分流动，使细胞内外渗透压维持相对平衡。（3）参与电冲动形成，细胞质膜上离子通道激活造成的离子流动往往会造成细胞膜局部电位变化，这种电位变化会在细胞膜表面造成可传输的电位变化，即电冲动。（4）参与信号传递，在细胞接收外界刺激时，离子通道开放，使某些离子（Ca2+，K+等）在细胞质中的浓度迅速升高，形成信号刺激，通过对这些离子敏感的酶和功能蛋白，改变细胞内原有的代谢方式和基因表达模式，相应的代谢变化能使有机体更好地适应环境条件。

2 离子通道病与肿瘤的关系

由于各种离子在细胞代谢中发挥重要作用，离子的有序流动和细胞内各种离子浓度的相对稳定对于细胞正常的生理活动而言是至关重要的。当离子通道结构变异或者调控开关的机制出现紊乱时，往往造成比较严重的疾病，其中有些是严重的遗传性疾病。广义的离子通道病目前主要是指两大类：恶性肿瘤和以老年性痴呆、帕金森病为代表的神经变性性疾病，离子通道与肿瘤细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡及恶性肿瘤的侵袭转移关系密切，大量的证据表明离子通道尤其是电压依赖性钾离子通道参与肿瘤细胞的演化，对细胞周期的调节具有重要作用；Chattopadhyay等研究表明钙离子作为一种重要的第二信使在细胞的活跃增殖、分化及细胞凋亡中发挥重要作用；离子通道病发病机制目前认为它可以通过影响细胞的容积、控制细胞的膜电位水平、参与细胞骨架的形成和细胞间反应等，参与肿瘤细胞的增殖、分化和转移［3］。瓮占平［4］等认为钾离子通道是细胞膜上一类特殊的蛋白质微孔道，对细胞的功能和功能调节具有十分重要的作用。近年来发现肿瘤细胞膜上也分布着不同类型的钾离子通道，并与肿瘤的发生发展密切相关。钾离子通道可以通过影响肿瘤细胞膜电位，导致胞外钙离子内流或细胞体积发生改变，从而影响肿瘤细胞的增殖。钾离子通道基因也与肿瘤的形成有关，在乳腺癌、肺癌及宫颈癌等多种癌组织中高表达，并与淋巴结转移有关。贾勇圣［5］等认为离子通道与肿瘤的关系可以简单概括为：生长因子通过信号转导通路直接或间接作用于离子通道，对膜电位、细胞周期、胞内钙离子浓度、胞质、pH值及细胞体积等进行调节，从而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡和分化。另外发现，离子通道与肿瘤细胞的转移侵袭［6?7］、肿瘤血管的形成［8］也有一定的关系。

3 原发性肝癌与离子通道的关系

傅卫［9］等通过运用膜片钳技术的全细胞记录方式的方法研究人肝癌细胞系BEL?7402细胞膜离子通道特性，结果发现在人肝癌细胞系BEL?7402细胞膜上存在类似于神经元和肌肉细胞的延迟整流性K+通道。姬统理［10］等研究人肝癌HCC?9204细胞膜钾离子通道的特性。方法采用人肝癌细胞株HCC?9204传代培养72h后，以膜片钳全细胞记录方式检测细胞膜钾离子通道电流。结果HCC?9204细胞膜静息膜电位为?21.21.8mV，细胞膜电容为12.52.6pF；HCC?9204细胞所记录到的跨膜电流具有电压依赖及不失活等特性，能被高浓度K+通道阻断剂四乙胺或4一氨基吡啶阻断。结论人肝癌HCC?9204细胞膜存在钾离子通道，其主要类型可能是电压依赖性钾通道。傅卫［11］等研究延迟整流性K+通道在人肝癌细胞增殖中的作用，结果发现表皮生长因子（EGF）促进肝癌细胞增殖的同时使肝癌细胞膜离子通道的跨膜K+电流增加。K+通道阻断剂四乙胺能显着抑制EGF促进DNA合成的作用，具有明显的量效关系和时间依赖性，但对细胞的活力无明显影响。

4 中药及中药单体对离子通道的调节作用

现在研究的中药中有许多作用于离子通道，如：参松养心胶囊干粉提取溶液对大鼠单个心室肌细胞内向整流钾电流（IK1）、瞬时外向钾电流（It0）以及豚鼠心肌细胞延迟整流钾电流（IK）均具有不同程度的阻滞作用。这种多离子通道阻滞作用不仅使参松养心胶囊具有广谱的抗心律失常疗效，减少致心律失常的副作用，对It0的阻滞效应还将显示其独特的抑制2相折返的作用，值得对其作更深入和广泛的研究［12］。

从中药知母中提取的知母皂苷元是钠泵的强烈抑制剂，可使肝癌患者红细胞钠泵活性降低，以知母皂苷治疗人肝癌移植裸大鼠其生存期均比对照裸大鼠明显延长；而肿瘤的生长虽比对照组有所减慢，但无统计差异，提示知母皂苷的治疗作用主要并不在于对肿瘤组织的直接抑制，而是对宿主代谢的调节和纠正。三七总皂苷（Sanqi Panax Notoginseng，PNS）还能明显抑制a受体触发犬肠系膜动脉及大隐静脉的收缩反应及Ca2+内流，这提示PNS对受体受操纵性Ca2+通道却有特异性有阻断作用，三七中人参二醇组和人参三醇组成皂甙对Ca2+通道有阻断作用。使Ca2+通道的开放时问缩短，开放频率减慢。三七中人参三醇组成皂甙对羊心浦纤维的Na＋内向电流无明显作用，而对慢Ca2+内向电流有抑制作用，对延迟整流钾电流的峰值也有抑制作用。这提示人参三醇组皂甙Ca2+和K＋通道均有阻断作用。三七皂单体Rb1可剂量依赖性抑制高钾引起的大鼠心肌细胞浆Ca2＋浓度的升高，可完全阻断高钾基础上的异丙肾上素的作用，其作用与钙通道拮抗剂维拉帕米类似。

20世纪80年代，陈可冀教授率先提出关于中药钙拮抗剂（Chinese Herbal Calcium Antagonist，CHCA ）的研究方向。正如中药药理学可以看成是药理学在我国发展的一个分支学科一样，中药的钙通道药理学也可看成是钙通道药理学在我国发展的一个分支学科。中药钙通道拮抗剂包括：黄连，北豆根，三七，白附子，灯盏细辛，银杏叶，当归，莲子心［13］。杜智敏等研究冠心胶囊对大鼠梗死心肌L型钙通道作用的报道［14］，是所发现唯一一篇研究中药复方对钙通道影响的文献。该实验小组发现冠心胶囊冠心胶囊对Ica?L有明显抑制作用，并呈剂量依赖性，其最大抑制率可达52%。可见中药在通过调节离子通道在治疗疾病方面发挥重要作用。原发性肝癌与离子通道变化的相关性研究论文