QD细胞毒性及其作用机制研究

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以下是小编整理的关于量子点的论文，希望对这个一方面有兴趣的同学来借鉴哦!摘要：量子点具有优良的光学特性，在体内外的实时动态检测中具有广泛的应用前景。本论文简要阐述了量子点的基本特性及应用，重点介绍了近年来量子点的细胞毒性及其影响因素等方面的研究进展，并归纳总结了目前公认的量子点细胞毒性的作用机制。关键词：量子点; 细胞毒性; 毒理学; 文献综述量子点(quantum dot，QD)是一种由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素组成的纳米微晶体，一般是以半导体材料为内核，外面包裹第2种半导体材料来构成，可以接受激发产生荧光。

典型的QD尺寸为2～10 nm，具有一些传统有机荧光染料所不具备的优点：荧光强度强，稳定性好，经修饰以后生物相容性较好[1-2];耐光性好，荧光寿命长，抗漂白能力强[3-5];用同一激发光源激发不同尺寸的QD，可获得从蓝到红的一系列不同颜色的光[6-8]，可同时静态或动态观察多种亚细胞结构，使得活体多色荧光成像成为可能;发射光谱窄且不拖尾，可减少给体与受体发射光谱的重叠，从而避免相邻通道的互相干扰而方便观察[9-11]。

QD的优异性能使之具有广泛的应用前景，如研究开发新型太阳能电池、发光器件、遗传物质的标记、细胞蛋白标记与跟踪、与磁性粒子结合对肿瘤进行可视化的磁热疗等等[12-17]。随着QD的广泛应用，其毒性与生物安全性也得到了广大科技工作者的高度重视。国内外对QD的细胞毒性及其作用机制方面有过较多的研究，作者就近3年来国内外对多种QD(如CdTe、CdSe、CdS、CdSe/SiO2等)从表面修饰、粒径大小、暴露时间、暴露浓度及环境因素等方面对细胞毒性的影响及目前所公认的细胞毒性作用机制进行综述，同时指出QD研究方面所存在的问题，并进一步对今后的研究进行展望。

1 QD的细胞毒性研究现状随着合成制备技术的改进，QD必将成为最有潜力的荧光标记物质，尤其是在活细胞和活体动物标记领域的应用。但是，目前QD在生命科学领域的研究仍局限于实验室，临床及实际生活中的应用尚未推广。究其原因，主要是因为QD是由重金属物质构成，其是否会对机体产生副作用，是否会对环境产生破坏作用，这一系列疑问至今未有定论。总结出了2008年以来国内外对QD细胞毒性的一系列研究。

已有的研究表明，QD表面修饰的不同、材料粒径的大小、暴露时间及浓度的不同、细胞摄入量的多少以及外界环境的变化均会导致其毒性的改变。因此，对QD进行生物安全性评价需要从多方面因素综合考虑，而不能简单将QD定义为有毒或无毒。1.1 表面修饰研究发现QD的表面理化性质是影响其毒性的关键，已有不少课题组展开了对QD表面修饰物的研究工作。Chan等[18]分析比较了未包裹CdSe QD和硫化锌包裹的CdSe QD的毒性大小，发现未包裹CdSe QD可通过线粒体依赖性途径诱导人类神经母细胞瘤细胞的凋亡，引起一系列生化改变，如JNK活化、线粒体膜电位丧失、活性氧(ROS)增加、Ras和Raf?1蛋白表达抑制等等，而这些生化变化在硫化锌包裹的CdSe QD染毒的细胞中则检测不到，表明对QD表面包裹涂层如硫化锌能有效地降低毒性。

Cho等[19]的研究也支持这个观点，10 gml-1浓度下，与CdSe/ZnS QD共培养的细胞存活率达95%，而未包裹CdTe QD共培养的细胞存活率均低于40%，且不同化合物巯基丙酸、巯基乙胺、乙酰半胱氨酸修饰的CdTe QD毒性也不一，以乙酰半胱氨酸修饰的CdTe毒性最小。表面电荷的不同会影响物质与体内蛋白分子的相互作用，因此Guo等[20]对表面修饰不同电荷的CdSe QD进行了研究，表明修饰中性粒子的 QD毒性较小。

Mahto等[21]于2010年进一步对表面修饰的毒性进行了研究，发现不同修饰的QD在细胞中的定位不同，共聚焦图像显示巯基乙胺MPA包裹的QD主要分布在胞质区，而GA/TOPO(对表面配位基进行修饰)包裹的QD在细胞中却没有发现。有趣的是，入胞的MPA?QD有良好的细胞相容性，而胞外的GA/TOPO?QDs细胞毒性却很大，会明显改变细胞形态，升高细胞内钙浓度，产生ROS等。Zhang等[22]用HeLa细胞评价了表面偶联铁传递蛋白的CdSe/ZnS QD的毒性，发现其蛋白标记特异性较高且不会显著影响细胞活性。

这些研究表明，表面修饰物质对QD的毒性有显著的影响，且不同材料QD的毒性机制仍需进一步研究，随着技术的发展，QD的合成修饰有望走向绿色化、低毒化，为QD更广泛的应用奠定基础。1.2 粒径大小QD尺寸极小，较微米级颗粒物更易穿透细胞膜等生物屏障，且不同粒径的QD在细胞中分布也不尽相同，因而其毒性作用也各有差异。最早于2005年，Lovric等[23]以大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)和小鼠神经胶质细胞(N9)对CdTe QD的毒性进行了研究，发现小的发绿色荧光的CdTe QD可以通过核孔进入细胞核，而体积较大的发红色荧光QD则分布于胞质中。

10 gL-1浓度下，小粒径的CdTe QD具有更加显著的细胞毒作用，可引起细胞染色质凝集和细胞膜空泡变性从而导致细胞死亡。2009年，Li等[24]研究结果再次证实粒径大小对其毒性的影响，低于40 gml-1时，纳米级的CdS QD毒性显著大于微米级的CdS。1.3 暴露时间与暴露浓度对于QD的时间?效应与剂量?效应关系，研究者们一致认为随着时间的延长、剂量的增加，对细胞的毒性作用是呈正比的。

2006年，Delehanty等[25]以人中肾细胞(HEK293T/17)和非洲绿猴肾细胞(COS?1)对表面连接有肽的CdSe/ZnS QD进行了一系列研究，发现60～250 nmolL-1浓度的QD溶液作用24 h后会对细胞产生显著的毒性作用，而作用1 h的则几乎没有毒性作用，认为不同的作用时间会导致QD的毒性产生差异。Choi等[26]的研究结果也得出了相似的结论，以5 gml-1浓度的CdTe QD分别与人乳腺癌细胞(MCF?7)共培养4 h和24 h，发现染毒24 h可引起MCF?7细胞核固缩、染色质凝集、线粒体嵴紊乱、线粒体膜通透性改变。

Choi等研究过程中还发现低浓度的CdTe与细胞共培养虽然会引起细胞轻微的染色质重组现象，但是细胞并没有进一步走向死亡程序，表明并未显著影响细胞活性。Tang等[27]分别以1 nmolL-1和20 nmolL-1的未包被CdSe QD溶液对小鼠海马神经元原代细胞进行染毒，发现20 nmolL-1的CdSe QD会引起细胞胞内钙稳态的失调，进而导致细胞死亡，而低浓度QD溶液毒性较小，存在明显的剂量依赖关系。Liu等[28]以不同的细胞株对不同的QD进行了系统研究，也证实其毒性大小与暴露浓度和暴露时间有关。

因此合理控制这两个参数，可以在无毒作用或最低毒作用的条件下达到生物应用的目的。QD细胞毒性及其作用机制研究