当前，作为药物吸收研究的快速筛选工具，Caco-2细胞模型受到了各国一线研究者的青睐，被越来越多地应用于口服药物吸收促进剂的研发，其研究效果获得了研究者的重视。 ▲细胞旁路转运药物吸收研究 亲水性药物及多肽类药物往往表现出较低的口服生物利用度。这其中的一个重要原因就是肠上皮细胞的紧密连接使得这些药物经细胞旁路的被动扩散受到限制。 最近几年，研究者致力于开发能够调节肠上皮细胞紧密连接，但又不破坏细胞单层的完整性，从而增加肠通透性的吸收促进剂，如中链脂肪酸、壳聚糖及其衍生物。Caco-2细胞模型作为肠上皮细胞的体外最佳替代模型被用于筛选此类吸收促进剂。 有研究显示，羟丙基-β环糊精和β-环糊精较壳聚糖更能提高优降糖的溶出度。在Caco-2细胞通透性实验中，将两种环糊精和壳聚糖合用时，出现协同效应，表明合用环糊精和壳聚糖较单用壳聚糖更能增加优降糖的肠上皮通透性。 由于壳聚糖只在酸性环境中可溶，而肠腔为中性至碱性，研究者对壳聚糖的结构进行了修饰，将壳聚糖局部季铵化，制成Ⅳ-三甲基壳聚糖氯化物（TMC），该物质在中性环境下可溶，且仍然具有壳聚糖的黏膜黏附性质。研究者将其在Caco-2细胞模型上进行转运实验，发现其能够刺激细胞支架的丝状肌动蛋白重新排列，从而打开肠上皮细胞的紧密连接，促进亲水性药物和肽类药物经细胞旁路的被动吸收。 Ventura等采用双氧甲基β-环糊精包合塞来考昔
（一种COX-2抑制剂），它们以范德华力互相结合。包合后的塞来考昔较单体具有更高的水溶性和溶出度。采用Caco-2细胞模型通透实验发现，环糊精能够使肠上皮黏膜失去稳定性，从而使塞来考昔经肠上皮的通透性增高。 ▲肽类药物吸收研究 口服蛋白质类药物，如胰岛素，在经过小肠上皮时往往被上皮细胞的代谢酶水解，从而导致其生物利用度降低，失去疗效。为此，研究者开始研究一些分子载体来保护并运载药物通过小肠上皮，以确保药物以完整形式发挥其原有疗效。此外，为提高一些水难溶性药物的口服吸收能力，寻找与之相吻合的分子载体的研究也已在进行之中。Caco-2细胞模型作为一个有力工具被应用于各种药物分子载体的筛选过程。 最近出现了一种称为ehgen的技术，该技术使用一些低相对分子质量的化合物作为胰岛素转运载体，它们能够与肽类药物以非共价键微弱地结合，从而增加药物的亲脂性，使其更易通过小肠上皮。研究发现，这种作用并不破坏肠上皮细胞（Caco-2细胞）的紧密连接，同时还可保护胰岛素不被蛋白酶水解。 Liang等将胰岛素与一种能够跨细胞的肽（CPP）形成杂合体，对该杂合体进行Caco-2细胞模型通透实验，发现该杂合体采用一种类似主动转运的机制经肠上皮吸收，其吸收效率较单用胰岛素提高6~8倍，且能够保护胰岛素不被蛋白酶降解。Mao等将胰岛素与PEG-三甲基壳聚糖通过壳聚糖多聚物的自组装作用制成一种小相对分子质量的超微共聚体（每个直径200~400纳米，带正电荷，胰岛素荷载率可达90%），通过Caco-2细胞对其的胞吞作用促进胰岛素的摄取。 脂质体作为一种有效的分子载体，被广泛应用于肽类药物的保护及运载。我国学者王琰等研究了脂质体包裹胰岛素、壳聚糖包覆脂质体胰岛素对胰岛素透过Caco-2细胞的促进作用。结果显示，脂质体与壳聚糖包覆后的脂质体均可以增加胰岛素的通透量。脂质体可通过破坏脂质双分子层的有序排列，使其紊乱而增加所负载物质的穿透生物屏障的能力，进而改变其通透性，而脂质体微囊的内水相还能保护胰岛素的结构和构象；由于壳聚糖带有正电荷，而细胞带有负电荷，壳聚糖包覆脂质体后可能促进药物的定向移动，使Caco-2细胞表面的药物浓度局部增加，从而促进药物向细胞内转运，达到促进药物吸收的目的。 ▲水难溶性药物吸收研究 该类药物的弱溶解性限制了其在体内的吸收。为此，研究者开始寻找针对水难溶性药物的分子载体，利用Ca鄄co-2细胞模型进行筛选。Francis等将VitBl2残基通过2,2-乙二氧基双乙胺基团连接到葡聚糖-g-聚氧乙烯十六烷基醚（DEX-g-PEO-C16）多聚微粒体上，该微粒体能将CsA
（一种水难溶性的免疫抑制剂）包合入其疏水核中（包合率达8.5%），从而达到增大其水溶性的目的。Caco-2细胞转运实验结果也表明，经VitBl2修饰的CsA包合物的PappAP-BL（细胞单层顶端至基底端的表观通透系数）值显著高于未修饰的CsA包合物。 Prabhu等研究发现，水溶性较小的非甾体抗炎药吡罗昔康（PXCM）与磷脂载体二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）制成的固态分散体，能够显著提高PXCM的溶解度与溶出速率；在该固体分散体中再加入一定量的PEG4600
（一种水溶性润滑剂），可使PXCM的释放更加快速。而且，两种处理方式皆可促进PXCM在Caco-2细胞内的转运。 ▲结构修饰药物吸收研究 为提高药物通过小肠上皮的性能而增加其亲脂性，进行适当的化学结构修饰是必要的，目前采用的最为广泛的方法是制成酯类前体药物。该前体药物进入小肠上皮后可在代谢酶的作用下还原成原药，从而发挥药效。 Landowski等将5-氟-2'脱氧尿嘧啶核苷分别制成两种氨基酸单酯，...
