前的安全性评价试验项目包括哪些

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前的安全性评价试验项目包括哪些

临床前的安全性评价（drug safety evaluation,DSE），是指利用实验动物进行的一系列试验研究，主要观察和测定药物对机体的损害和影响程度，为评价候选药物提供科学依据。此外，在临床试验、新药审批准上市后仍将进行药物的安全性评价研究；临床试验是应用小样本，新药批准上市后的不良反应监测是应用大样本的人体安全性评价。临床前的安全性评价包括：（a）急性毒性试验——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量及中等毒性的剂量水平。（b）亚急性或亚慢性毒性试验——最少为两周给药、3个或更多剂量水平和2个物种。（c）慢性毒性试验——用于人体一周或以上的药物必须要有90~180天的动物试验表明其安全性，慢性疾病治疗药物必须进行一年或更长的动物试验。

（d）过敏性、溶血性和局部刺激试验。（e）依赖性试验。（f）“三致”试验，即致癌性研究（当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行）、生殖毒性研究（抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性）、基因毒性或诱导研究（测定药物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤）。

临床前评价药物有何局限性？造成的原因有哪些

通过药物临床前的科学评价，人们可获得认识药物药理作用和毒理特性的基础，构成药物有可能用于人体的前提条件。但药物临床前评价仍存在其固有的局限性。据报道，人体用药的不良反应和动物药物毒性研究结果的相关率仅5%〜25%。自1961 年以来，医学文献报道的14种药物在临床应用过程中，引起的重要的药品不良反应共12类，其中8种药品不良反应经动物毒性试验证实，而另6种药物的反应则未能为动物毒性试验复制上市药物所致临床重要不良反应与动物毒性试验的相关性从上表显示，药物在广泛临床应用中可能出现的药物反应，在现有研究条件下并非都能为动物实验所预测，药物的临床前评价存在局限性。造成原因如下：

（1）人与实验动物的种属差异，导致药物代谢动力学规律的差别和药物反应性的差别。

（2）药物对主观反应的影响为人类所特有，动物实验难以观察。

（3）药物可能导致人体的皮肤反应、高敏现象及滞后反应，这些均难以在动物毒性实验中观察。

（4）人体的疾病因素可影响药物的反应。

（5）临床前评价中有限的实验动物数，很难检测出罕见的不良反应。

什么时候需要进行新药质量研究及质量标准建立

品不同于一般产品，是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质。因此，品质量好坏直接关系着人们的身体健康和生命安全。为保证品质量，必须制定出每种品的管理依据，即品质量标准，并对品质量进行全面控制（从研究、生产、贮存到使用各个环节），以确保用的安全有效。自60年代以来，鉴于品安全总是的突出，各国和世界卫生组织对品质量都很重视，先后组织了大批科研、生产、临床使用和管理单位对品的安全性和有效性进行了深入探讨，制订了相应的品管理法规，公布了一些能对品质量控制的全过程起指导作用的法令性文件，计有：为确保实验研究质量与实验数据准确可靠的《实验室工作质量管理规范》（GLP）；为生产出全面符合质量标准的品的《品生产质量管理规范》（GMP）；为保证品在运输、贮存和销售过程中的质量和效力的《品供应质量管理规范》（GCP）和保证临床资料的科学性、可靠性和重现性的《临床工作质量管理规范》（GCP）。我国卫生部和国家医管理总局为加强新的临床、鉴定和审批等管理工作，促进新的发展，保证新的质量，先后制订和修订了《新管理办法》，把新的质量标准列为新审批的内容之一，要求研制单位在研究新及其生产工艺的同时，必须制订出新及其制剂的质量标准草案，经批准后方能进行临床试验和工厂试生产；对加强＂全面控制品质量＂的科学管理的四个主要方面（GLP、GMP、GSP、GCP），有的已在研定实施，有的条例尚在拟订中。品质量标准对品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据。这里既有认真细致的技术措施，又有原则性问题。

一、制订新质量标准的原则一个正在研究的新，经临床前有关工作准备进入临床试验，应根据研究中发现的问题和评价的结果，制订出临床用的质量标准，以保证临床用质量的均衡性，这对保证临床试验的安全和得出正确结果具有重要意义。临床用的质量标准也为今后中试以至投产的质量水平，并修订制订正式质量标准提供了依据。可按下列原则制订质量标准。

（一）要确保品的安全性和有效性新质量标准是衡量新质量而作出的具体规定，要充分体现新的特点，树立质量第一的观点，抓住影响新质量的几个主环节，作出明确的规定。首先要保证新的纯度，通过对外观性状、理化常数，杂质检查和含量等有关规定来保证品的质量。杂质检查是控制物质量的一个重要方面，要有针对性地制订检查项目，探明其对人体危害的程度，并规定其允许限量，危害健康的要严加控制，原则上内服要求严些，用和麻醉用更严。有效成份的含量是反映物纯度的重要标志，应明确规定其含量限度。对制剂的内在质量要有明确的要求，如新的固体制剂应根据不同情况规定测含量均匀度、体外溶出度、甚至生物利用度等。剂要严格检查澄明度、无菌、热原等，以保证用安全有效。新的质量标准中还应对影响该稳定性的因素采取一些措施，如在包装、贮存条件上作出规定，以加强防患。

（二）要符合国家典或其他法定标准根据品使用和生产的广泛和成熟程度，《品管理法》规定，品分为两种标准，即国家品标准和省、自治区、直辖市的品标准。前者包括中国典和卫生部颁布的品标准（简称部颁标准），在全国范围内起法定作用；后者为各省、自治区、直辖市有关卫生行政部门制订的品标准，只限在相应的地区起法定作用。第

一、

二、三类新由国家卫生部审批，应严格按照中国典和卫生部的要求，制订新的质量标准，按中国典的格式及使用的术语进行书写，力求规范化。需要在国际范围内使用交流的新，应按有关国际标准制订。

（三）要结合实验研究和中试生产的实际新质量标准是对新系统评价基础上的高度概括，是根据实验研究、临床试验和中试生产三方面的结果制订的。因此，从新评价开始，就要有目的、有计划地收集和积累有关品质量问题的资料，及时发现问题并及时解决，为制订新质量标准提供依据。品的质量与生产工艺有密切的关系。中试生产所用的原材料、溶剂等的质量以及最终产品的纯化往往与实验研究不尽相同，有可能产品达不到实验研究的规格和纯度。制订新质量标准时，则要全面考虑、宽严适度，做到合理性和可行性。应在保证品安全性、有效性的前提下，根据实验研究资料，结合中试生产的实际情况，制订出既确保品质量，又能符合生产实际，并难促进生产的新质量标准。

（四）把检测手段的先进性和可行性结合起来随着现代分析技术的发展，品检测手段也已由经典法向仪器化、自动化方向推进，从凭感观到尽量用参数。现代分析技术有快速、灵敏、专一的特点，但需要特殊的仪器设备，有些在我国国情条件下，尚难以普及推广。经典方法如容量法、分光光度法等，简便易行、准确度高，不受设备条件的限制，在当前的检工作中，仍占有一定

新药临床前研究内容有哪些新药临床试验分为几期各期研究的目的

临床前小试产品--药效筛选--制备工艺优化数据---质量标准---中试放大---药理毒理----药剂工艺----稳定性实验----资料整理报批临床各类新药视类别不同进行ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ期临床试验主要是i期安全性ii期有效性ⅰ期临床试验在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然生仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质.ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药.通过ⅰ期临床试验，还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见，ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据.ⅱ期临床试验通过ⅰ期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息，即药代动力学数据.但是，通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即ⅱ期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。

以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。ⅲ期临床试验在ⅰ，ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为ⅲ期临床试验。ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。

临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。

我国对此尚无明确规定。